NEUROPATÍA Y NEURONOPATÍA, SEGUNDA PARTE

 

NEURONOPATÍAS: CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES DE LA NEURONA MOTORA

1. Enfermedad primaria de la motoneurona o neurona motora:

Esclerosis lateral amiotrófica, ELA (esporádica, familiar, variantes geográficas).

Atrofia espinal progresiva.

Parálisis bulbar progresiva.

Esclerosis lateral primaria.

2. Atrofias musculares espinales (AME): tipos 1, 2, 3, 4, bulboespinal crónica (de Kennedy), bulbar (de Fazio-Londe), distal, escapuloperoneal, facioescapulohumeral, monomélica (de Hirayama).

3. Enfermedad de la motoneurona secundaria o sintomática:

Infecciosa: poliomielitis, síndrome postpolio, herpes zóster, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Tóxica: plomo, mercurio, etc.

Metabólica: deficiencia de hexosaminidasa A, tirotoxicosis, hiperparatiroidismo. Glucogenosis (depósitos en astas medulares anteriores).

Inmunológica: discrasia sanguinea (paraproteinemia, linfoma),

Paraneoplásica: por mecanismo autoinmune (anticuerpos contra neuronas motoras del asta anterior medular) o por infiltración neoplásica de asta medular anterior.

Agente físico: postirradiación.

Enfermedad degenerativa: espinocerebelosa (de Friedreich), atrofia olivopontocerebelosa, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de Shy-Drager.

AMIOTROFIA ESPINAL, AME, ATROFIA MUSCULAR ESPINAL, ATROFIA ESPINAL PROGRESIVA

Las diversas formas clínicas de amiotrofia espinal están asociadas a mutaciones genéticas también diversas y con variabilidad fenotípica notable. La forma más frecuente es la autosómica recesiva con afectación proximal (5q-SMA) que supone hasta el 95% de los casos.

Los miembros inferiores se afectan con más frecuencia que los superiores.

Una primera clasificación de la enfermedad permite dividirla, según la edad de inicio, en las siguientes formas: prenatal, de 0 a 6 meses (45% de los casos), menos de 18 meses (20% de los casos), más de 18 meses (30% de los casos) y 30 años (menos del 5% de los casos), con una supervivencia media, respectivamente, de semanas, menos de 1 año, más de 25 años y hasta la edad adulta.

Suele haber un periodo presintomático, salvo en los casos acusados, un periodo de evolución clínica rápida y un periodo prolongado de evolución progresiva lenta, a veces fluctuante.

El diagnóstico es genético, aunque el electromiograma es una ayuda, sobre todo en los casos atípicos, como los casos no-5q. La biopsia muscular ya no se considera indicada.

El cuidado de los pacientes cambia el pronóstico y prolonga su supervivencia (14).

En raras ocasiones es más llamativo el distress respiratorio que la hipotonía al producirse el debut clínico (15).

La amiotrofia bulboespinal aparece en los siguientes casos: enfermedad de Kennedy (amiotrofia bulboespinal crónica ligada al cromosoma X), enfermedad de Dobkin-Verity (amiotrofia bulboespinal con amiotrofia distal y ptosis), enfermedad de Takikawa, enfermedad de Matsugana, síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere, etc.

En el electromiograma de la amiotrofia espinal se observa el patrón típico de afectación de neurona motora, con actividad denervativa y reinervativa, potenciales de unidad motora polifásicos e inestables de duración aumentada (llegando a lo que se conoce como “PUM gigantes”, de más de 20 ms, por ejemplo), conducciones sensitivas sin anomalías salvo excepción (dato útil para el diagnóstico diferencial con otras neuronopatías, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, en la que sí están alteradas las conducciones sensitivas, casi siempre ausentes) y conducciones motoras con velocidades sin anomalías pero con las amplitudes de los CMAP disminuidas (en proporción con el grado de hipotrofia/atrofia, salvo que el aumento de amplitud de los PUM altere esta posibilidad en sentido contrario en proporción diversa). A la progresión de la caída de las amplitudes se le atribuye valor pronóstico, así como a la MUNE. Otros signos neurógenos que se observan: reducción de los valores obtenidos con la MUNE, aumento del jitter y patrón seudomiopático en casos avanzados y acusados. En general se observará con frecuencia menos afectación en el electromiograma que en la esclerosis lateral amiotrófica (16).

Formas de AME según la World Federation of Neurology Research Committee, Research Group on Neuromuscular Disease, 1988 (clasificación modificada ad hoc; las formas de herencia citadas son las más frecuentes)

las formas generalizadas, 1, 2 y 3 son de predominio proximal, hereditarias, con mayor frecuencia autosómicas recesivas, progresivas, y más acusadas cuanto más precoces:

1. Forma infantil aguda, o enfermedad de Werdnig-Hoffmann: (Dubowitz, 1978; forma generalizada tipo 1 de Byers y Banker). Forma proximal infantil. Es la causa más frecuente de hipotonía neonatal: niño con brazos en jarra y piernas “de rana”. Tórax “en campana”. Atrofia lingual. Movimientos oculares conservados. Debilidad muscular simétrica de tronco y miembros, con mayor afectación de miembros inferiores que superiores (Emery, 1994; Munsat, 1991). Autosómica recesiva. Presentación 0-2 años (0-6 meses, sobre todo). Exitus en menos de 2 años. No se llega a conseguir la sedestación.

Tipo 1 a: “contracturas” al nacer.

Tipo 1 b: más supervivencia.

Electromiograma: denervación, perdida acusada de unidades motoras, signos de afectación de segunda neurona motora. Se han referido potenciales de unidad motora a 5-15 Hz en aparente reposo, incluso durante el sueño (17), como posible hallazgo peculiar; no confirmado de momento personalmente. Conducciones sensitivas normales.

2. Forma infantil subaguda (forma generalizada tipo 2): forma intermedia. Inicio de la clínica en menores de 18 meses sobre todo (1-4 años). No se llega a producir la bipedestación. Exitus en mayores de 2 años. Supervivencia larga a veces.

3. Forma juvenil: forma seudomiopática o enfermedad de Kugelberg-Welander (forma generalizada tipo 3). Forma proximal crónica. Autosómica dominante o recesiva. Afecta a las cinturas pélvica y escapular. Inicio en mayores de 18 meses sobre todo (2-15 años). La bipedestación sí se consigue. Exitus en la edad adulta. Hay una variedad juvenil (3-18 años) y una variedad del adulto (18-60 años). El límite entre los tipos 2 y 3 puede ser indefinido. Existe una forma de esta enfermedad que es localizada y asimétrica, cuadricipital.

Personalmente se han visto sólo dos casos de la AME tipo 3 en estas últimas tres décadas, presentando en el electromiograma los hallazgos típicos: actividad denervativa y signos de pérdida crónica de unidades motoras, con potenciales de unidad motora gigantes y mayor afectación desde el punto de vista electromiográfico cuanta mayor hipotrofia muscular y debilidad correlativas. Conducciones sensitivas: normales.

4. Forma infantil ligada al cromosoma X: forma generalizada rara, que cursa con artrogriposis, y que puede ser (Hall, 1982): acusada, con acortamiento muscular, escoliosis, deformidad torácica, hipotonía y exitus antes de 3 meses; puede ser intermedia, con contracturas musculares, ptosis, microcefalia, criptorquidia, hernias inguinales e inteligencia normal; o puede ser leve, con menos acortamiento muscular y mejoría con el tiempo. Xp11.3-q11.2 (Greenberg, 1988).

5. Forma distal del adulto, del niño, o ambos (DSMA, atrofia muscular espinal distal, forma generalizada tipo 4): forma de Aran-Duchenne. Inicio más frecuente, 30-50 años (15-60 años, forma juvenil o del adulto). Personalmente sólo se ha visto un caso de este tipo, en una mujer adulta.

Subtipos de AME distal:

5.1. AME distal leve: inicio a cualquier edad, con frecuencia en la infancia. Pie cavo, marcha de puntillas, autosómica dominante. Reflejos presentes. Poca clínica. Buen pronóstico en general. Diagnóstico diferencial con la neuropatía hereditaria sensitivomotora tipo 2 de Dick y Lambert (la respuesta sensitiva está alterada en la NHSM 2).

Electromiograma: anormal, con trazados neurógenos, fasciculaciones en pedios; patrón clínico en pie cavo con electromiograma alterado (el patron en pie cavo con EMG normal se observa en malformaciones ortopédicas sin base en alteraciones neurológicas). Conducciones sensitivas normales.

5.2. AME distal acusada: menos frecuente que la leve, comienzo en niños con menos de 10 años, atrofias de pies y manos, arreflexia aquílea e hiporreflexia del resto de los reflejos muculares profundos. Progresa o se estabiliza. No suele afectar a la musculatura proximal. Esporádica. Antes del comienzo, deambulación normal. Marcha en varo, con steppage de instauración en unos pocos meses.

Electromiograma: actividad denervativa.

6. Forma proximal del adulto: forma de Vulpian-Bernhardt. Esporádica. Hombros, brazos, manos (síndrome escapulohumeral). 40-50 años.

7. Atrofia muscular bulbar, parálisis bulbar progresiva o de Fazio-Londe (Fazio, 1892, Londe, 1893), rara, esporádica, autosómica dominante, autosómica recesiva. Afectación de pares 7, 9, 10, 11 y 12. Comienzo: 2 a 12 años. Debilidad facial, disartria, disfagia, posteriormente afectación de otros pares. Curso rápido y exitus. No hay afectación de miembros: diagnóstico diferencial con AME infantil. Diagnóstico diferencial con miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía craneal múltiple, AME con afectación bulbar, parálisis seudobulbar, miositis con cuerpos de inclusión y parálisis aguda idiopática del hipogloso.

8. Formas localizadas simétricas escapuloperoneales: síndrome de Stark-Kaeser (30-50 años, poco invalidante, autosómica dominante); forma escapuloperoneal acusada (4-10 años, mayor deformidad de pies, autosómica recesiva, puede empeorar en la edad adulta); forma escapuloperoneal con cardiopatía (5-15 años, autosómica dominante, ligada al cromosoma X).

9. Formas localizadas simétricas facioescapulohumerales: enfermedad de Fenichel (adolescencia).

10. Forma localizada simétrica escapulohumeral: enfermedad de Furukawa (adolescencia-adulto).

11. Forma localizada simétrica distal de las 4 extremidades: enfermedad de Meadows-Marsden (juvenil, adulto); diagnóstico diferencial con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

12. Forma localizada simétrica distal de las extremidades superiores: enfermedad de O´Sullivan-McLeod; infancia, autosómica recesiva.

13. Forma localizada simétrica distal de las extremidades inferiores (forma peroneal): adolescencia, 5-15 años.

14. Forma localizada simétrica distal con parálisis de cuerdas vocales: enfermedad de Young-Harper; infancia-adolescencia.

15. Forma asimétrica monomélica localizada en una extremidad superior: enfermedad de Hirayama (partes acras de un miembro superior); esporádica (adulto, unilateral, antebrazo y mano, 20-25 años, no progresiva) o hereditaria, autosómica dominante (adulto).

Hirayama ha sugerido un posible origen microvascular para esta enfermedad y, por tanto, podría ser un ente clínico al margen del resto de las AME, y, además, ha recomendado el uso de collarín (18) (19).

16. Forma localizada asimétrica cuadricipital: forma localizada del síndrome de Kugelberg-Welander.

17. Forma asimétrica localizada como forma del síndrome postpoliomielítico.

18. Forma localizada bulboespinal ligada al cromosoma X: amiotrofia bulboespinal crónica ligada al cromosoma X o enfermedad de Kennedy; adolescencia-adulto. Neuronopatía o atrofia muscular bulboespinal crónica, ligada al cromosoma X.

En un caso clínico, confirmado genéticamente, el paciente presentaba amiotrofia bulboespinal, ginecomastia, disartria, disfagia, parálisis hemifacial, hipertrofia o seudohipertrofia de pantorrillas y mayor afectación en la musculatura proximal que en la distal, con trazados EMG simplificados y de amplitud aumentada (neurógenos). En las conducciones motoras y sensitivas el único parámetro claramente alterado fue la velocidad de conducción, estando la motora mínimamente reducida y la sensitiva ligeramente reducida. Por ejemplo: nervios surales derecho e izquierdo, velocidades: 34 metros/segundo y 31 metros/segundo. Se desconoce si esta alteración en las velocidades de la conducción sensitiva se debió a degeneración walleriana en relación con esta neuronopatía o si se debió a una neuropatía periférica verdadera. El hecho de observarse alteración sensitiva sugiere que la última posibilidad es probable también, dado que en principio en las neuronopatías motoras la exploración sensitiva suele ser normal (salvo que haya una polineuropatía sensitiva sobreañadida por otra causa).

19. Forma localizada bulboespinal asociada a amiotrofia distal y ptosis: enfermedad de Dobkin-Verity; adolescencia, autosómica dominante. Diagnóstico diferencial con la enfermedad mitocondrial.

20. Forma localizada bulboespinal y de cintura escapular: enfermedad de Takikawa; adulto, ligada al X.

21. Forma localizada bulboespinal, oculofaríngea: enfermedad de Matsugana; adulto, autosómica dominante.

22. Forma localizada bulboespinal, bulbopontina asociada a sordera: síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere.

23. Formas localizadas asociadas a hipertrofia de pantorrillas: adolescencia, autosómica dominante, ligada al cromosoma X.

24. Formas localizadas multisegmentarias: adolescencia (15-30 años).

25. AME en forma de esclerosis lateral amiotrófica (indistinguibles), con afectación sólo de segunda motoneurona, y, por tanto, en general, esclerosis lateral amiotrófica, con la excepción de la esclerosis lateral amiotrófica primaria:

25.1. Esclerosis lateral amiotrófica típica: forma esporádica o enfermedad de Charcot, adulto, 20-70 años.

25.2. Esclerosis lateral amiotrófica familiar: autosómica dominante, adulto.

25.3. Formas juveniles (3 tipos, adolescencia, menos de 25 años, autosómica recesiva).

25.4. Formas asociadas a esclerosis lateral amiotrófica o limítrofes:

25.4.1. Poliomielitis anterior crónica: el 90% de las poliomielitis son abortivas, no paralizantes, y pueden cursar con meningitis aséptica, poliomielitis paralítica, miocarditis; el virus presenta tropismo por motoneuronas del asta anterior en médula, corteza, bulbo y cerebelo.

Síndrome postpoliomielítico: aumento reciente de la debilidad de un miembro afectado, décadas después de padecer la polio. Los pacientes se quejan sobre todo de una progresiva dificultad para la deambulación, dolores articulares y preocupación por progresar hacia una gran invalidez. El síndrome postpolio fue descrito en 1875 (20). Puede cursar con disfagia (21). Patogenia: la denervación termina superando a la reinervación (22). No se ha podido demostrar que se deba a una reactivación del virus, ni a una degeneración por apoptosis. Según experiencia propia, en el electromiograma del síndrome postpoliomielítico en diversos casos clínicos se han detectado de manera característica actividad denervativa, fibrilaciones, ondas positivas y descargas seudomiotónicas en los músculos con signos de polio antigua que se han estado debilitando, aun más, recientemente. La actividad denervativa suele distribuirse de manera “parcheada”, sin seguir un territorio radicular dado, y, si lo hace, y hay dolor radicular, puede ser necesario plantear el diagnóstico diferencial con una radiculopatía concomitante. En varios casos clínicos del síndrome postpoliomielítico vistos personalmente se ha observado también polifasia larga inestable en músculos del miembro afectado, que indicaría denervación-reinervación reciente, y probablemente éste sea también otro signo electromiográfico específico del síndrome postpoliomielítico, algo que también ha afirmado Thorsteinsson (23).

25.4.2. Esclerosis lateral amiotófica y degeneración espinocerebelosa: adolescencia, 10-20 años.

25.4.3. Esclerosis lateral amiotrófica y demencia frontal.

25. 4. 4. AME y atrofias multisistémicas hereditarias.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA, ELA, ATROFIA MUSCULAR PROGRESIVA, ENFERMEDAD DE CHARCOT

Criterios diagnósticos de El Escorial (24)

Presencia de:

1. Signos clínicos, electromiográficos y patológicos de afectación de segunda motoneurona.

2. Signos clínicos de afectación de primera motoneurona.

3. 1 y 2 con carácter progresivo, con afectación sucesiva de diferentes regiones anatómicas.

Ausencia de:

1. Signos electromiográficos o patológicos de enfermedades que pudieran explicar la afectación de motoneurona superior o inferior.

2. Neuroimagen que pueda explicar la clínica y la electromiografía.

Categorías diagnósticas

1. “Definida” (comprobada): 3 regiones anatómicas con afectación de motoneurona superior e inferior.

2. Probable: 2 regiones anatómicas con afectación de motoneurona superior e inferior. Una de las regiones con afectación de motoneurona superior debe estar por encima de cualquiera con afectación de motoneurona inferior.

3. Posible: 2 o más regiones con afectación de motoneurona superior o 1 región con afectación de motoneurona superior e inferior.

4. Sospechada: 2 o más regiones con afectación de motoneurona inferior.

Criterios contrarios a esclerosis lateral amiotrófica: trastornos sensitivos, esfinterianos, del sistema nervioso autónomo, de las vías visuales, parkinsonismo, de las funciones superiores y antecedentes de polio.

Diagnóstico diferencial de ELA en particular y enfermedades de la neurona motora en general

Comienzo por la mano (forma de Aran-Duchenne): síndromes centromedulares; amiotrofia focal de Hirayama (juvenil, varones más que mujeres), neuropatía motora multifocal con bloqueos múltiples; afectación de segunda motoneurona y linfoma (no se afecta primera motoneurona); síndrome postpoliomielítico.

Comienzo proximal (Vulpian-Bernhardt): miopatías inflamatorias (la CPK puede aumentar en la esclerosis lateral amiotrófica); miopatía por hipotiroidismo o hipertiroidismo; miastenia gravis (el test del tensilón y el electromiograma de fibra simple también pueden dar positivo en la esclerosis lateral amiotrófica); amiotrofia espinal progresiva. En un caso clínico de síndrome postpoliomielítico visto recientemente el paciente, con polio antigua, acudió a hacerse un EMG por pérdida de fuerza reciente y sospecha de ELA. Se encontraron signos neurógenos crónicos en los cuatro miembros: trazados simplificados, con PUM de duración aumentada, con un grado de afectación en el electromiograma (grado de simplificación de los trazados de máxima contracción) en proporción con el grado de hipotrofia o atrofia muscular visible. En la pierna derecha se encontraron PUM polifásicos inestables, probablemente en relación con un síndrome postpolio en dicho miembro. Pero el hallazgo más importante fue el de signos miopáticos moderados-acusados en ambas cinturas: fibrilaciones y ondas positivas, y trazados de máxima contracción de baja amplitud, con la sumación temporal aumentada y con PUM “miopáticos”. Estos hallazgos explicaron la debilidad muscular que le aquejaba y que estaba en relación con el consumo de estatinas, que, en la actualidad, y desde hace algunos años, es la causa más frecuente de miopatía, por delante ya de los corticoides, que hasta hace poco eran la causa más frecuente. La ELA de comienzo proximal puede comenzar también como una paraparesia subaguda, con evolución rápida a una paraplejía en pocas semanas, planteando el diagnóstico diferencial con las plexopatías lumbosacras, como la amiotrofia diabética, con la neuropatía motora multifocal con bloqueos múltiples y con otros cuadros clínicos superponibles, siendo el diagnóstico diferencial difícil en ocasiones.

Forma crural-seudopolineurítica (Pierre-Marie-Patrikios): mononeuritis múltiple, síndrome postpoliomielitis; polineuropatía; amiotrofias espinales distales, amiotrofia diabética, polimiositis. La ELA puede debutar en la forma de una paraparesia/paraplejía subaguda.

Forma bulbar (afecta sobre todo a la fonación) y seudobulbar (afecta sobre todo a la deglución): infartos lacunares múltiples; parálisis bulbar progresiva (esclerosis lateral amiotrófica); parálisis bulbar progresiva infantil de Fazio-Londe; parálisis hereditaria de Kennedy (ligada al cromosoma X, cuarta-quinta décadas, no piramidalismo, no síndrome seudobulbar, esterilidad, ginecomastia, diabetes mellitus, etc.); encefalomielitis paraneoplásica (anti-Hu); meningitis crónica (por ejemplo, carcinomatosa); síndrome de Guillain-Barré; parálisis aguda idiopática del hipogloso; síndrome de Arnold-Chiari; tumores de tronco encefálico; miastenia gravis; miopatías con signos electromiográficos neurógenos; hipertiroidismo; miopatías inflamatorias (por ejemplo, miositis con cuerpos de inclusión); distrofia miotónica; distrofia oculofaríngea.

Forma piramidal: para o hemiespasticidad por latirismo (intoxicación crónica por el consumo excesivo de ciertas leguminosas), paraparesia espástica tropical, HTLV-2, adrenoleucomieloneuropatía, paraplejía espástica familiar (autosómica dominante o recesiva), esclerosis lateral primaria (esclerosis lateral amiotrófica), otras.

Afectación exclusiva (auténtica o aparente) de segunda motoneurona: amiotrofia espinal progresiva; atrofia muscular progresiva (esclerosis lateral amiotrófica); síndrome de Kennedy; amiotrofia espinal distal, neuropatía sensitivomotora hereditaria (sobre todo tipo 2), miopatías distales, miopatía con síndrome distrófico escapuloperoneal, glucogenosis.

Algunas infecciones del sistema nervioso, por ejemplo, meningoencefalitis bacterianas, pueden complicarse con mielitis y afectación seudopoliomielítica de la médula, por infiltración bacteriana, por mecanismos de inmunidad cruzada, o ambos, que también pueden llegar a plantear el diagnóstico diferencial con una enfermedad de la neurona motora, dado que puede llegar a producirse una verdadera neuronopatía por estos mecanismos.

Infecciones que pueden cursar con neuronopatía: poliomielitis, síndrome postpolio, herpes zóster, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Causa tóxica: plomo, mercurio, etc.

Causa metabólica: deficiencia de hexosaminidasa A, tirotoxicosis, hiperparatiroidismo. Glucogenosis (depósitos en astas medulares anteriores).

Causa inmunológica: discrasia sanguinea (paraproteinemia, linfoma).

Paraneoplásica: por mecanismo autoinmune (anticuerpos contra neuronas motoras del asta anterior medular) o por infiltración neoplásica de asta medular anterior.

Linfoma: afectación de segunda motoneurona (diagnóstico diferencial con esclerosis lateral amiotrófica). En ocasiones resulta difícil determinar en qué grado la afectación de segunda motoneurona se debe a desmielinización periférica (polineuropatía) o al daño del soma neuronal en asta anterior (neuronopatía); si en el electromiograma predomina la lentificación de la conducción motora, orienta más a polineuropatía, si predomina la actividad denervativa con distribución polirradicular y relativa conservación de las velocidades motoras, orienta más a neuronopatía (ya sea infiltrativa, o de origen autoinmune, o ambos).

Hipernefroma: están descritas la neuronopatía sensitiva, la mielopatía necrotizante subaguda, la mielitis, el síndrome del hombre rígido, la neuronopatía motora subaguda y la enfermedad de primera y segunda motoneurona similar a la esclerosis lateral amiotrófica.

Agente físico: postirradiación.

Enfermedad degenerativa: espinocerebelosa (Friedreich), atrofia olivopontocerebelosa, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de Shy-Drager.

“Split hand”

Recibe este nombre la característica atrofia de abductor pollicis brevis y primer interóseo dorsal, mayor que la de eminencia hipoténar, en la esclerosis lateral amiotrófica. Se sospecha que hipotéticamente la mayor caída de la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos (CMAP) en eminencia ténar y primer interóseo dorsal, en comparación con la caída de la amplitud en eminencia hipoténar, podría acabar teniendo utilidad diagnóstica para distinguir la esclerosis lateral amiotrófica de cuadros con clínica similar (25), es algo en fase de investigación.

ESCLEROSIS LATERAL PRIMARIA, CRITERIOS DE PRINGLE (26)

Clínica

Inicio insidioso de paresia espástica en extremidades inferiores, o bulbar, o superiores.

Generalmente de la quinta década en adelante.

Sin antecedentes familiares. Curso progresivo.

Duración de tres o más años.

Generalmente sólo disfunción corticoespinal.

Distribución simétrica y finalmente paresia espinobulbar espástica severa.

Laboratorio

Química en suero normal, incluida B12.

Serología negativa para sífilis, Lyme y HTLV-1.

Líquido cefalorraquídeo normal, incluyendo bandas oligoclonales.

En el electromiograma no aparece actividad denervativa.

En la resonancia magnética no aparecen signos de compresión de la médula espinal o del foramen magnum.

Adicionales

Función de la vejiga normal.

Conducción central alterada (estimulación magnética transcraneal).

Conducción periférica normal.

Atrofia focal de la circunvolución precentral (resonancia magnética).

Disminución del consumo de glucosa en la región pericentral (tomografía por emisión de positrones).

NEURONOPATÍA SENSITIVA

Asociaciones

Síndromes paraneoplásicos: neoplasia pulmonar de células pequeñas, bronquial, de mama, de ovario, linfoma de Hodgkin, neoplasia de vejiga, de próstata, tumor de Müller, tumor neuroendocrino, sarcoma, hipernefroma. En el hipernefroma están descritas la neuronopatía sensitiva, la mielopatía necrotizante subaguda, la mielitis, el síndrome del hombre rígido, la neuronopatía motora subaguda y la enfermedad de primera y segunda motoneurona similar a la esclerosis lateral amiotrófica.

Enfermedades autoinmunes: síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune, celiaquía.

Infecciones: VIH, Epstein-Barr, varicela zóster, HTLV-1.

Toxicidad por fármacos: quimioterápicos, piridoxina, etc.

Enfermedades hereditarias: ataxia de Friedreich, síndrome CANVAS (ataxia cerebelosa, arreflexia vestibular y neuropatía sensitiva), síndrome FOSMN (neuronopatía sensitivomotora de inicio facial), etc.

Electromiograma: ausencia de las respuestas sensitivas (27).

NEUROPATÍA HEREDITARIA

Clasificación inicial de Dick y Lambert (28) (29) (30) (31)

Tipo 1: neuropatía crónica hereditaria hipertrófica de transmisión autosómica dominante (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, 1886, y Roussy-Levy).

Tipo 2: atrofia muscular peroneal tipo neuronal (Lambert y Mulder, 1958). Forma axonal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

Tipo 3: neuropatía hipertrófica de la infancia de Dejerine-Sottas.

Tipo 4: neuropatía atáxica polineuritiforme de Refsum (por acúmulo de ácido fitánico).

Tipo 5: paraplejía espástica familiar con polineuropatía crónica hereditaria.

Tipo 6: neuropatía crónica hereditaria con atrofia óptica.

Clasificación de Harding y Thomas (1990) modificada y con comentarios y casos clínicos

1. Neuropatías hereditarias idiopáticas:

1.1. Neuropatías hereditarias motoras y sensitivas, NHMS, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth o CMT:

Tipo 1: forma hipertrófica de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Forma desmielinizante.

1a, autosómica dominante ligada al cromosoma 17.

1b, autosómica dominante ligada al cromosoma 1.

Autosómica recesiva.

Las formas autosómicas dominantes son el 80% de los casos, con una proporción parecida para el tipo 1 y 2, sobre todo la 1a. Las formas ligadas al cromosoma X son el 15% y el 5% restante corresponde a otras formas.

Es la neuropatía hereditaria más frecuente.

En la forma ligada al cromosoma X las alteraciones electromiográficas pueden ser mixtas, entre axonales y desmielinizantes.

Segunda-tercera décadas. Desmielinización y remielinización segmentaria, hiperplasia. Células de Schwann en capas de cebolla.

Evolución crónica, pie equino, dedos en martillo, piernas en “patas de cigüeña”, disminución de la sensibilidad (puede pasarle desapercibida al paciente), temblor (variante de Roussy-Levy).

Es característica la escasa o nula desincronización de los potenciales motores, de los CMAP, a pesar de la notable lentificación de las velocidades de conducción motoras, al estar todas las cubiertas de mielina de los distintos axones aproximadamente igual de afectadas, con lo cual, la velocidad se lentifica por igual en todos ellos.

Lo más frecuente es que se obtengan velocidades de conducción motora de 15-20 metros/segundo. En la literatura internacional se suelen referir velocidades menores de 38 metros/segundo, pero en todos los casos que se han visto personalmente la velocidad de conducción motora era menor de 25 metros/segundo.

En las dos gráficas siguientes se puede observar cómo, en efecto, no está desincronizado el potencial evocado motor registrado en pedio, con electrodos cutáneos adhesivos, en el caso clínico de un niño de 8 años con una neuropatía sensitivomotora, hereditaria, desmielinizante. La latencia motora distal está alargada, así como la duración del CMAP. La amplitud está reducida. La velocidad de conducción motora obtenida fue de 22 metros/segundo. En la primera gráfica el registro se hizo con estímulo en el tobillo y en la segunda en la rodilla. La división vertical fue de 0,2 milivoltios y la horizontal de 5 milisegundos. Los filtros en 100-10000 Hz. Las respuestas sensitivas estaban ausentes en los miembros inferiores. En los miembros superiores todavía se podían evocar respuestas sensitivas por los nervios medianos y cubitales, aunque de baja amplitud y lentificadas, encontrándose las velocidades de conducción sensitiva por los nervios medianos y cubitales entre 20 y 25 metros/segundo:

A diferencia de la amiotrofia espinal, en la NSMH no hay respuestas sensitivas, o están alteradas, a pesar de que el paciente pueda referir que conserva el tacto.

Con frecuencia la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es un hallazgo casual en un paciente que consulta por otra causa. Una situación típica es la del siguiente caso clínico: mujer de 82 años que consulta por sospecha de un posible síndrome del túnel carpiano (la causa más frecuente de solicitud de un EMG). En su EMG se encontró en los miembros superiores ausencia de todas las respuestas sensitivas, con las latencias motoras distales alargadas por ambos nervios medianos y cubitales (entre 9 y 11 ms en todos ellos) y las velocidades motoras lentificadas (velocidades motoras de 13 a 18 m/s en todos ellos). Por otro lado, no se observaron signos EMG de atrapamiento de los nervios medianos en las muñecas.

Al cabo del tiempo puede aparecer actividad denervativa por afectación axonal sobreañadida.

El análisis genético va sustituyendo al análisis histopatológico para el diagnóstico, y está desvelando una notable complejidad fenotípica y genotípica. Lo mismo está sucediendo con las miopatías hereditarias. Se está observando, en concreto, que un mismo fenotipo puede corresponder a diversos genotipos y que un mismo genotipo puede corresponder a diversos fenotipos, con la complejidad diagnóstica que ésto supone, pues el conocimiento del fenotipo no permite predecir el genotipo con certeza y el conocimiento del genotipo no permite predecir el fenotipo con certeza, sino que se complementan ambos.

Tipo 2: forma axonal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Autosómica dominante o autosómica recesiva. Existe una forma infantil acusada, autosómica recesiva, o variedad de Ouvrier.

Sin hipertrofia del nervio periférico. Tercera-quinta décadas. Autosómica dominante, autosómica recesiva y recesiva ligada al cromosoma X.

En el electromiograma en el tipo 2 se observa menor lentificación de la velocidad de conducción motora que en el tipo 1. Potenciales motores, CMAP, de baja amplitud en el tipo 2. Aparece actividad denervativa en los músculos. En el tipo 2 se observará mayor afectación en partes acras (mayor afectación distal). En el tipo 1 de larga evolución también acabará observándose actividad denervativa y caída de amplitudes en partes acras por afectación axonal sobreañadida.

Se ha descrito neuromiotonía en la neuropatía motora axonal asociada a mutación HINT1 (histidine triad nucleotid binding protein 1. Esta neuromiotonía asociada al Charcot-Marie-Tooth axonal también se denomina neuropatía axonal autosómica recesiva con neuromiotonía o ARAN-NM (32).

Diagnóstico diferencial entre amiotrofia espinal distal/enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2:

Debilidad distal: sí/sí.

Hipoestesia distal: no/frecuente.

Electroneurografía: velocidad de conducción motora mayor del 80% del límite inferior normal/mayor del 80% del límite inferior normal.

Amplitud del potencial motor: disminuido o normal/disminuido o normal.

Amplitud del potencial sensitivo: normal/disminuido o ausente.

EMG: actividad denervativa/actividad denervativa.

Biopsia muscular: denervación/denervación.

Biopsia del nervio sural: normal/pérdida axonal.

Tipo 3: enfermedad o síndrome de Dejerine-Sottas, neuropatía hipomielinizante congénita. Neuropatía hereditaria sensitivomotora tipo 3. Autosómica recesiva. Radiculopatía, o neuropatía, o neuritis intersticial hipertrófica. Neuropatía en bulbo de cebolla. Neuropatía hipertrófica, con engrosamiento del nervio periférico palpable, por ejemplo, del cubital. Imagen en capas de piel de cebolla por hipertrofia de las células de Schwann. Complicaciones oculares: miosis, nistagmo, anisocoria, papilotonía, atrofia óptica. Comienzo temprano, primera década y lactantes. En el electromiograma, en los pocos casos clínicos vistos, los hallazgos en las formas largamente evolucionadas son una mezcla de los encontrados en el el EMG de la enfermedad de CMT de los tipos 1 y 2, con velocidades lentificadas en un 50%, piernas en pata de cigüeña, respuestas sensitivas ausentes y signos de denervación en partes acras en los miembros superiores e inferiores, con pie caído, hipotrofia o atrofia muscular y actividad denervativa.

Otras formas de neuropatía hereditaria idiopática que han ido apareciendo conforme se han ido produciendo las sucesivas reclasificaciones de la NHMS o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, con los progresivos avances en la investigación genética de la enfermedad, como en la siguiente reclasificación (33), son las siguientes:

Tipo 1, autosómica dominante o ligada al sexo, según la alteración genética particular: 1A, 1B, 1C y 1D, 1E, 1F, 1G; herencia desconocida, tipos: CMT X1 y CMT X2. Para formas recesivas véase CMT 4 a continuación. La CMTX puede ser asimétrica y mostrar lentificación desigual de la conducción, algo que ocurre también con la HNPP.

Tipo 2: habitualmente autosómica dominante. Formas axonales. 2A, 2B, 2C; el tipo 2C de Young Harper cursa con parálisis de las cuerdas vocales, 2D, 2E, 2F, G, H, J, K L, N O, P, con pequeñas variaciones clínicas descritas entre unos y otros. Formas recesivas: véase CMT 4.

Tipo 3: enfermedad de Dejerine-Sottas (A, B, C, D-AD, E-AR).

Tipo 4, CMT 4: autosómica recesiva. Tipos A (forma tunecina con desmielinización y bulbos de cebolla), B (desmielinización y plegamientos mielínicos focales), C (forma desmielinizante argelina), D (enfermedad de Lom, asociada a sordera, CMT 4D, 8Q24), E (con velocidad de conducción conservada), F (formas complejas).

Últimamente se incluye también un tipo 5 (HMSN 5), o paraplejía espástica hereditaria con neuropatía, o paraplejía espástica hereditaria complicada: autosómica dominante o recesiva, con diversos subtipos, incluyendo el síndrome de Silver (atrofia de la mano), formas con amiotrofia distal, con afectación de sistema nervioso central, de la retina, etc.

1.2. Neuronopatía hereditaria motora (atrofia espinal distal).

1.3. Neuropatías hereditarias sensitivas, o autonómicas, o ambas (NHSA). Autosómicas dominantes o recesivas. Sólo se han visto dos casos clínicos personalmente, que se descubrieron de manera casual. Ambas mujeres, que acudieron para descartar un síndrome el túnel carpiano. Llamó la atención, aparte de la ausencia de las respuestas sensitivas en los cuatro miembros, su indiferencia a su hipoestesia generalizada, algo que también se observa en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y la presencia de temblor en partes acras. En general la clínica va desde una disautonomía congénita hasta una acropatía ulceromutilante, con o sin marcha tabética. Véase más en el capítulo sobre el sistema nervioso autónomo.

Tipo 1: autosómica dominante. Síndrome de Thevenard. Primera a tercera décadas. Acropatía mutilante. Neuronas de los ganglios de las raíces dorsales. Comienza de modo similar a la siringomielia, con disminución de la sensibilidad termalgésica por disminución de neuronas ganglionares amielínicas. Sordera neurosensorial. Enfermedad de Morvan: úlceras en los dedos de los pies, celulitis, articulación de Charcot por reabsorción ósea. En una segunda fase degeneran también las neuronas mielínicas.

Tipo 2: autosómica recesiva. Primera-tercera década. Menos acusada que la NHS tipo 1. Neuropatía sensitiva congénita.

Tipo 3: disautonomía familiar. Síndrome de Riley-Day. Autosómica recesiva. Hipertensión arterial sistólica y diastólica. Afecta de manera característica a judíos ashkenazi. Desarrollo insuficiente del sistema nervioso vegetativo. La dopamina no pasa a noradrenalina. Hipotensión postural. No sudoración. Alteración de la temperatura. Disminución de la sensibilidad termalgésica. No lágrimas. No papilas fungiformes. Disminución del crecimiento. Posible retraso mental.

Tipo 4: neuropatía anhidrótica sensitiva. Autosómica recesiva. Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis.

Tipo 5: pérdida de fibras mielínicas finas. Neuropatía sensitiva congénita con pérdida selectiva de las fibras mielinizadas pequeñas.

Otros: neuropatía sensitiva recesiva ligada al cromosoma X.

1.4. Neuropatía asociada a ataxias hereditarias, ataxia de Friedreich: autosómica recesiva (primera década), autosómica dominante (segunda década). Daño en las células ganglionares, en las raíces posteriores, en fibras sensitivas periféricas, en el haz piramidal, en el haz espinocerebeloso, en el cordón posterior y en la primera neurona sensitiva. Ataxia cerebelosa, disminución de la sensibilidad profunda, Babinski, nistagmo horizontal. Reflejos normales, aumentados o disminuidos. Pie zambo o cavo, con dedo gordo en martillo, o pie de Friedreich. Cifoescoliosis. Neuropatía axonal. Diabetes en un 30% (intolerancia a la glucosa en un 60%). Aumento de la bilirrubina. Disminución de la LDH. Véase más en el capítulo dedicado a la ataxia.

1.5. Miscelánea:

1.5.1. Tendencia hereditaria a la parálisis por presión, denominada también neuropatía por vulnerabilidad excesiva a la presión, o neuropatía por presión, o neuropatía tomacular, o NHVP, o NHPP (la NHPP y la CMTX se caracterizan porque, a diferencia de las demás, pueden presentarse clínicamente de manera asimétrica y mostrando velocidades de conducción lentificadas de manera desigual). Autosómica dominante. Cromosoma 17 (deleción). Parálisis recurrente de los nervios presionados. Rara vez presenta el fenotipo de una atrofia muscular peroneal. Episodios recurrentes de parestesias, paresias, o ambas. Puede debutar como mononeuropatía aguda (radial, peroneal, etc.), y puede evolucionar como mononeuropatía crónica o polineuropatía crónica. Los hallazgos en el electromiograma son generalizados y sensitivomotores a pesar de la focalidad clínica que pueda haber, con latencias alargadas, velocidades lentificadas, etc. (34) (35).

Dos casos clínicos vistos personalmente, un hombre y una mujer, ambos en la cuarentena, confirmados con el análisis genético. Desde el punto de vista electromiográfico el primero era indistinguible de un síndrome de Guillain-Barré crónico de acusada intensidad, pues se presentaba como una polineuropatía crónica de predominio desmielinizante e intensidad acusada. El otro caso en cambio presentó ligeras alteraciones en el electromiograma, con velocidades motoras de 38 metros/segundo y 38 metros/segundo respectivamente por los nervios peroneales derecho e izquierdo, sin signos EMG de desincronización de los CMAP y con latencias motoras distales ligeramente aumentadas por ambos nervios peroneales, 7 milisegundos y 6,8 milisegundos respectivamente. Presentaba pie cavo y actividad denervativa sólo en el músculo tibial anterior derecho tras sentarse con la pierna derecha cruzada sobre la izquierda.

1.5.2. Neuropatía hereditaria del plexo braquial. Neuralgia amiotrófica hereditaria. Autosómica dominante. En algunas familias, de acuerdo con la revisión bibliográfica al respecto, se ha encontrado talla corta, hipertelorismo, paladar hendido, epicanto, asimetría facial y sindactilia parcial.

1.5.3. Neuropatía axonal gigante: neuropatía hereditaria de predominio axonal. 16q24.1, gen de la gigaxonina, autosómica recesiva. Con frecuencia aparecen hallazgos seudomiopáticos en el electromiograma. Es un cuadro neurodegenerativo, con síndrome cerebeloso, piramidalismo, epilepsia (lentificación y actividad epileptiforme en el electroencefalograma), pelo rojizo y pestañas rizadas con frecuencia, y con neuropatía, con pérdida axonal y axones gigantes.

El diagnóstico diferencial de la neuropatía axonal gigante se debería hacer con los siguientes cuadros (36):

Neuropatía axonal gigante: debilidad proximal y distal, ataxia, nistagmo.

Enfermedad de CMT tipo 2e: debilidad distal.

Atrofia muscular espinal.

Neuropatía motora hereditaria distal asociada a la enfermedad de Menkes.

Ataxia de Friedreich.

Leucodistrofia metacromática.

Leucodistrofia de células globoides.

Intoxicación con n-hexano.

Intoxicación con acrilamida.

1.5.4. Neuroacantocitosis. Sídrome de McLeod. Afección multisistémica de origen genético. Anemia, acantocitosis, atrofia muscular progresiva, afectación de sistema nervioso central y periférico (neuropatía hereditaria), afectación de hígado y corazón, etc.

1.5.5. Enfermedad de Chediak-Higashi. Hereditaria. Gránulos gigantes en los glóbulos blancos. Albinismo, inmunodeficiencia, neuropatía periférica, convulsiones, etc. Autosómica recesiva. Electromiograma similar al de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

2. Neuropatías hereditarias por un error metabólico o molecular conocido.

2.1. Enfermedades de los peroxisomas: enfermedad o síndrome de Refsum y adrenoleucodistrofia.

Síndrome o enfermedad de Refsum: el ácido fitánico se acumula en esta enfermedad en plasma, sistema nervioso, hígado, riñón y grasa. En el síndrome de Refsum puede haber anosmia. Este síndrome es un "cajón de sastre" para denominar a las alteraciones que se van detectando en relación con la alteración en la beta-oxidación de los ácidos grasos y que se asocian con la acumulación de este ácido fitánico y las consecuencias patológicas que ésto se ve que acarrea. Por el momento parece demostrado que la acumulación de ácido fitánico presenta relación causa-efecto con el síndrome de Refsum en el síndrome de Refsum juvenil, que cursa con retinitis pigmentaria, ataxia cerebelosa, polineuropatía sensitivomotora desmielinizante, y que se incluye en el grupo de las neuropatías hereditarias, y también puede haber anosmia, sordera, ictiosis, proteinorraquia, cardiopatía y miopatía. El juvenil es autosómico recesivo. Tratamiento: plasmaféresis y dieta.

2. 2. Lipidosis.

Algunas lipidosis: leucodistrofias (metacromática, de células globoides, adrenoleucodistrofia, etc.), déficit de lipoproteínas (enfermedad de Tangier, enfermedad de Bassen-Kornzweig, enfermedad de Seitelberger), acúmulo de ácido fitánico (enfermedad de Refsum), leucodistrofia metacromática (sulfátidos, autosómica recesiva, desmielinizante), enfermedad de Krabbe (galactosilceramida, autosómica recesiva, desmielinizante), enfermedad de Fabry (triexosilceramida, deficiencia de alfa-galactosidasa, ligada al cromosoma X, neuronopatía), enfermedad de Gaucher (glucosilceramida), enfermedad de Niemann-Pick (esfingomielina).

Clínica: demencia, ataxia, neuropatía periférica (neuropatía hereditaria plus.), etc.

Síndrome de Knudd-Krabbe, enfermedad de Krabbe, leucodistrofia: lipidosis de galactocerebrósidos. Leucodistrofia de células globoides. Enfermedad lisosomal con afectación de la mielina central y periférica: irritabilidad, hipertonía, opistótonos, hipotonía. Inicio: 1-7 meses de edad. Puede aparecer polineuropatía.

Enfermedad de Gaucher: lipidosis. Produce neuropatía. Autosómica recesiva. Judíos ashkenazi. Depósito de glucocerebrósidos en el sistema reticuloendotelial. Depósito en hígado, hueso y ganglios. Hiperpigmentación, hipertonía, disminución de sensibilidad, apatía, catatonia, etc. Forma infantil: alteración neurológica, retraso mental. Encefalopatía mioclónica progresiva. Forma juvenil neuronopática de la enfermedad de Gaucher, o tipo 3, o neuropática subaguda: 6-8 años. Hay una variante neuropática aguda (tipo 2). Hay una variante tipo 1 que no es neuropática. Epilepsia mioclónica. Deterioro neurológico. Forma adulta: sin afectación neurológica; es la lipidosis más frecuente.

Enfermedad de Fabry: se manifiesta con más frecuencia en la edad adulta. Autosómica recesiva. Alteración en la síntesis de glicolípidos, con acumulación de ceramidas en riñón, sistema nervioso central, etc. Clínica: lesiones vasculares de tipo angioqueratoma, polineuropatía, fiebre irregular, opacidades corneales, vasos retinianos tortuosos, enfermedad vascular cerebral a edad temprana, insuficiencia cardíaca y renal. Denominaciones: enfermedad de Fabry, síndrome de Ruiter-Pompen-Wyers, síndrome de Fabry, síndrome de Anderson-Fabry, angioqueratoma corporis diffusum. Según Marchesoni (37), la mayoría de los pacientes con enfermedad de Fabry debutan con acroparestesias, y la mayoría presentan polineuropatía, empezando por las fibras pequeñas (A delta y C), siendo el test más sensible, según Marchesoni, el sensorial cuantitativo, como el termotest y otros similares. Añade que la neuropatía se detecta tanto en homocigóticos como en heterocigóticos.

Enfermedad de Niemann-Pick: esfingomielinasa. Se acumula esfingomielina y colesterol en el sistema retículoendotelial, con hepatoesplenomegalia y adenomegalia. Piel amarillenta, hiperhidrótica, cérea. Espasticidad, convulsiones, apatía, hipoacusia, ceguera, retraso mental. A: clásica. B: visceral, la única sin manifestaciones neurológicas. C: juvenil. D: Nueva Escocia. E: adulto. El tipo A es la más frecuente, con retraso mental y mancha rojo cereza en el fondo de ojo.

Enfermedad de Tay-Sachs: gangliosidosis. Idiocia amaurótica. Retraso mental, convulsiones, ceguera, mancha rojo cereza en mácula. Exitus 3-5 años. Judíos ashkenazi. Déficit de hexosaminidasa con acúmulo de GM2. Formas: forma temprana, forma juvenil o de Spielmeyer-Vogt, forma tardía o de Bielchowsky, forma del adulto o de Kufs.

Síndrome de Batten-Kufs: lipidosis del adulto, forma del adulto de la enfermedad de Tay-Sachs. Hipertonía, ataxia cerebelosa, amnesia, extrapiramidalismo, etc. Electrorretinograma: normal.

Lipogranulomatosis: enfermedad de Farber. Acúmulo de ceramida. Irritabilidad, disfonía, ronquera, estridor, respiración estertorosa, deformidad articular, artralgias, retraso psicomotor.

Enfermedad de Tangier: alfalipoproteína, analfalipoproteinemia. Autosómica recesiva o secundaria a insuficiencia hepática. Polineuropatía recurrente. Linfadenopatías, amígdalas anaranjadas y de tamaño aumentado, hepatoesplenomegalia, disminución de HDL.

Enfermedad o síndrome de Bassen-Kornzweig; abetalipoproteinemia: ataxia sensorial hereditaria, retinitis pigmentaria atípica (electrorretinograma) y nistagmo, abetalipoproteinemia. Neuropatía hereditaria. Autosómica recesiva. Rara. Debut clínico en la primera-segunda década de la vida, 70% varones, 30% mujeres. Retraso mental. Carencia de apoproteína B. Mutación en el gen de la apolipoproteína B (APOB) o, en otra forma descrita, mutación en el gen de la proteína de transferencia de triglicérido microsómico (MTP) en el cromosoma 4. Disminución en la producción de lipoproteínas, LDL y VLDL y quilomicrones. HDL, normal. Hay formas secundarias a malabsorción intestinal, insuficiencia hepática, hipertiroidismo, etc. Tratamiento: vitaminas A y E; parece ser que podrían lentificar la progresión de la enfermedad en algunos casos. Acantocitosis y carencia de betalipoproteína en la sangre. Absorción intestinal incompleta de lípidos, con esteatorrea, diarrea y retraso en el crecimiento. Daño en las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales: afectación propioceptiva, ataxia sensorial, neuropatía. La neuropatía cursa con hipo o arreflexia, con hipotrofia muscular y con disminución de fuerza, tanto por la neuropatía como por la desnutrición. Electromiograma: parece ser que la neuropatía en principio es de predominio desmielinizante, aunque hay poca experiencia al respecto, al ser un síndrome raro.

Enfermedad de Seitelberger (esfingolipidosis), distrofia neuroaxonal infantil: hay también una variedad de leucodistrofia con este mismo nombre.

Xantomatosis cerebrotendinosa: enfermedad de Von Bogaert-Scherer-Epstein. Lipidosis. Autosómica recesiva. Síntesis defectuosa de ácidos biliares. ¿Enfermedad mitocondrial? Catarata bilateral, xantomas tendinosos, xantelasmas, piramidalismo, síndrome cerebeloso, demencia, retraso mental, ataxia progresiva, convulsiones, etc. Acúmulo de lípidos (colesterol, colestanol) en la sustancia blanca del sistema nervioso central y periférico, tendones y piel. Neuropatía de fibras grandes, desde leve hasta acusada, y con empeoramiento progresivo. Parece ser que puede haber en ocasiones mejoría si se trata con ácido quenodesoxicólico (quenodiol), sobre todo si se hace un diagnóstico precoz y se empieza el tratamiento antes de haber manifestaciones clínicas significativas (38). En algún caso puede no haber xantomas tendinosos (39).

Leucodistrofias: desmielinización, con involución psicomotora, deterioro progresivo, niño hipotónico, ataxia, espasticidad, retraso mental, crisis, atrofia óptica, neuropatía hereditaria plus, etc.

Tipos de leucodistrofias:

Globoide: enfermedad de Krabbe.

Adrenoleucodistrofia.

Enfermedad de Alexander: alteración de astrocitos por degeneración fibrinoide; macrocefalia.

Enfermedad de Canavan: déficit de aspartoacilasa; macrocefalia.

Síndrome de Zellweger.

Leucodistrofia metacromática (enfermedad de Scholz-Greenfield): déficit de arilsulfatasa A, enfermedad de los lisosomas, déficit de cerebrosidosulfatasa, debut a cualquier edad. Forma infantil o enfermedad de Greenfield, a los 4 años. Forma juvenil, 4-6 años. Forma juvenil tardía y adulto, más de 16 años. Disfunción nerviosa con neuropatía periférica.

Síndrome de Siemerling-Creutzfeldt: recesivo ligado al cromosoma X. Leucodistrofia con retraso mental, atrofia adrenal e hiperpigmentación cutánea.

Síndrome CACH: childhood ataxia with central demyelination.

Enfermedad de Refsum.

Leucodistrofias indeterminadas.

Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher.

2.3. Déficit de lipoproteínas: enfermedad de Tangier, enfermedad de Bassen-Kornzweig.

2. 4. Neuropatía en la enfermedad mitocondrial.

2.5. Porfiria: neuropatía periférica, axonal. Autosómica dominante. Intermitente aguda, “variegata”, coproporfiria hereditaria, eritropoyética.

2.6. Amiloidosis hereditaria: tipo 1 (portuguesa, AD), tipo 2 (indiana), tipo 3 (Van Allen, cursa con neuropatía), tipo 4 (finlandesa), tipo 5 (judía), tipo 6 (Apalaches).

Se produce amiloidosis en procesos diversos: enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, polineuropatía amiloidótica familiar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, etc.

La amiloidosis se relaciona con: neuropatía periférica, incluidos los pares craneales, síndrome del túnel carpiano, pupilas festoneadas, cardiopatía, etc.

Tipos de amiloide:

Tipo AL: cadenas ligeras; primaria (lambda), por mieloma (kappa).

Tipo AA: SAA; secundaria a infección, inflamación, neoplasia, fiebre mediterránea familiar (autosómica recesiva).

Tipo AF: prealbúmina anormal; polineuropatía amiloidótica familiar o hereditaria tipo portugués.

Tipo ¿AF?: ¿prealbúmina?; senil (afectación cardíaca).

Tipo AEmtc: precursor de calcitonina; neoplasia medular de tiroides.

Tipo beta-2-microglobulina; diálisis (artropatía).

Tipo betaproteína: péptido amiloide beta (gen cromosoma 21); Alzheimer, síndrome de Down.

En el electromiograma, en la polineuropatía amiloidótica familiar hereditaria de tipo portugués, se observan signos de polineuropatía desmielinizante acusada. Según experiencia personal en varios casos clínicos los hallazgos en el electromiograma son parecidos a los observados en el síndrome de Guillain-Barré crónico. Según otras fuentes los hallazgos electromiográficos suelen corresponder a una neuropatía axonal.

Se suele considerar, según se comprueba al revisar la bibliografía al respecto, que en la fase inicial de la neuropatía amiloidótica hereditaria de tipo portugués predominan la alteración predominantemente sensitiva y la disautonomía: diarrea, hipotension ortostática, anhidrosis y disfunción eréctil. Las manifestaciones suelen ser de predominio sensitivo, con parestesias, disestesias e hipoestesia de predominio termalgésico o seudosiringomielia. Se añade posteriormente alteración motora y otras manifestaciones: neuropatía craneal, miocardiopatía, opacidad vítrea, síndrome del túnel carpiano, distrofia corneal, etc..

La neuropatía de tipo portugués puede mejorar con un trasplante hepático, según observaciones propias (40). Según Conceiçao (41), el transplante de hígado es la única terapia eficaz en la neuropatía tipo portugués, pero debe ser llevada a cabo en una fase precoz de la enfermedad. Cruz (42) también ha encontrado mejora con transplante hepático en la neuropatía de tipo portugués.

Conçeiçao también ha referido alteraciones precoces en la respuesta simpática cutánea (RSC), con registro en el pie, en la fase inicial de la neuropatía de tipo portugués, que ya habían sido descritas en la mano por Montagna en 1988. Conceiçao ha referido una disminución en la amplitud de dicha respuesta obtenida en la planta del pie; y en una fase avanzada de la enfermedad ya no ha encontrado dicha respuesta. Ha definido el límite inferior normal para la amplitud de la respuesta en la RSC en la planta del pie en 0,2 milivoltios, utilizando filtros de 0,5 Hz a 2 KHz, con una sensibilidad de 200 microvoltios/división y un barrido de 1 segundo/división.

En un caso clínico visto personalmente en un paciente de 50 años con una mutación en el gen TTR (polineuropatía amiloidótica familiar), asintomático, pero al que se le solicitó un electromiograma por el hallazgo genético, las respuestas sensitivas estuvieron dentro de límites fisiológicos en miembros superiores e inferiores. La respuesta simpática cutánea en miembros superiores fue así mismo normal, con una latencia de 1,5 milisegundos y una amplitud de 1,6 milivoltios. Las respuestas motoras estuvieron alteradas moderadamente en los miembros inferiores, por desincronización de los CMAP de ambos nervios peroneales y tibiales posteriores, lo cual resultó ser compatible con una polineuropatía motora, de predominio desmielinizante, de intensidad moderada y con una afectación predominante en partes acras (obsérvese que en el EMG de un paciente con una polineuropatía de origen diverso el único parámetro alterado puede ser la morfología de las respuestas motoras, por desincronización de los CMAPS, de todos o de algunos, de manera simétrica o asimétrica). El paciente presentaba también piernas con aspecto de “patas de cigüeña”.

2.7. Enfermedades asociadas a una reparación defectuosa del ADN.

2.7.1. Xeroderma pigmentosum: un caso clínico visto personalmente, un niño, con los potenciales evocados auditivos alterados y con empeoramiento progresivo con el paso de los años.

2.7.2. Síndrome de Sanctis-Cacchione: sensibilidad a la radiación ultravioleta, xeroderma pigmentoso, deterioro mental, sordera, enanismo, hipogonadismo, degeneración neuronal progresiva, ataxia, espasticidad, etc.

2.7.3. Ataxia telangiectasia: enfermedad de Louis-Barr, síndrome de Louis-Barr. Autosómica recesiva. Primera-segunda décadas. Neuropatía axonal, ataxia cerebelosa, apraxia de la mirada, coreoatetosis, telangiectasias en la conjuntiva y en la piel, alteración de la inmunidad con neoplasias, bronquiectasias, diabetes, etc. Disminuyen IgA, IgE, IgG2, IgG4, OKT4 helper y se produce linfopenia. Aumentan la alfafetoproteína y el antígeno carcinoembrionario. Ataxia a los 1-2 años, disartria, nistagmo, hiperreflexia, deterioro mental, manchas café con leche, encanecimiento precoz, poiquilodermia, degeneración de la corteza cerebelosa, desmielinización de las columnas posteriores, degeneración de las raíces y los ganglios simpáticos posteriores. Linfoma, leucemia.

2.7.4. Síndrome de Cockayne.

Notas finales sobre neuropatías hereditarias:

Pie cavo en niños (43): Un 27% presentan electromiograma anormal, sobre todo si es progresivo, con arreflexia, afectación de miembros superiores, etc.

Las clasificaciones actuales de las neuropatías hereditarias tienden a basarse en la genética (44) (45). Hay revisiones de las mismas continuamente.